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亿博娱乐彩票可靠吗 - 诺奖得主威廉·凯林:正参与HIF-1相关药物研发

2020-01-11 16:31:00 来源:常山新闻网 作者: 编辑:

亿博娱乐彩票可靠吗 - 诺奖得主威廉·凯林:正参与HIF-1相关药物研发

亿博娱乐彩票可靠吗,科技讯 10月29日消息,今天,第二届世界顶尖科学家论坛在上海开幕,以“科技,为了人类共同命运”为主题,本次论坛共持续4天:10月29日至11月1日。在本论坛上,2019诺贝尔生理学或医学奖获得者威廉·凯林发表了希佩尔·林道综合征相关研究的演讲。

希佩尔·林道综合征(Von Hippel–Lindau disease,VHL综合征),是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病,表现为血管母细胞瘤累及小脑、脊髓、肾脏以及视网膜,其若干病变包括肾脏血管瘤、肾细胞癌以及嗜铬细胞瘤等。

威廉介绍,肾病在发达国家很常见,基本分为遗传性疾病和非遗传性疾病两种。在氧气充足的条件下,HIF会降解,(注:缺氧诱导因子-1 ,即低氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)是1992年Semenza和Wang首先发现的,随后确立了HIF-1的结构,并证明了其cDNA的编码顺序。)反之或VHL突变后,HIF会提高。另外,VHL编码蛋白高度依赖于氧气。那么VHL蛋白是不是和氧气有关呢?

VHL基因编码了一种可以预防癌症的蛋白质,研究发现,缺乏VHL功能基因的癌细胞表达了异常高水平的低氧调节基因。但是,当VHL基因被重新引入癌细胞时,氧含量又恢复了正常水平。这是一条重要的线索,表明VHL在某种程度上参与了对缺氧反应的控制。

在美国,大概有两百万人患有慢性肾衰竭,通过基因敲出实验,科学家发现小鼠肝脏重新激活了红细胞生长机制。

由于红细胞生成素表达水平下降,慢性肾衰竭患者常常患有严重的贫血。红细胞生成素是由肾脏细胞产生的,对于血液内红细胞的产生起到关键作用。除此之外,这一氧气调节机制在癌症发生方面也具有重要作用。

在肿瘤内部,这一氧气调节机制被用于刺激血管生成并重塑新陈代谢,以便癌细胞实现大量增生。

目前,在大量的医学实验室和制药公司都将注意力集中在开发相关药物上,结果表明HIF-1抑制剂相关药物对一些患者有较好疗效,目前已经有相关公司研发了相关抑制剂药物,威廉表示他参与的一些公司研发的新药已经通过相关审查。

第二届世界顶尖科学家论坛由世界顶尖科学家协会发起,上海市人民政府主办,中国科学技术协会指导。共设置了8大主题峰会,65位诺贝尔奖、沃尔夫奖、拉斯克奖、图灵奖、菲尔兹奖、麦克阿瑟天才奖等全球顶尖科学奖项得主、100余位中国两院院士、世界优秀青年科学家共同出席,深度对话。围绕宇宙、空间、航天、光子、气候、能源、生命、基因等将改变人类命运的话题,打造人工智能算力算法、脑科学与神经退行性疾病、创新药研发与转化医学、生命科学、碳氢键与新化学、新能源与新材料、黑洞与空天科技、经济与金融等主题峰会。(河雨)

以下为威廉·凯林演讲全文:

我们最开始了解了 希佩尔-林道病(VHL),它是每3.5万人就会影响一人,由于染色体3p25VHL抑癌基因突变失去了应有的抑癌功能而造成的。它的影响会造成一些中枢神经系统,视网膜以及肾病,还有嗜铬细胞瘤。为什么要强调肾病呢?因为肾病在发达国家是一个非常大的死因。

看一下基因学研究结果,主要是由于VHL基因突变,有VHL病的综合症患者,可能母亲或者父亲把这个基因传给了他们。要等到衍生性等位基因突变才会出现这样的情况。

我们现在看一下非遗传性肾病。VHL两边都突变了,跟遗传性的VHL还是不一样的,对于临床医生来说,VHL综合症肿瘤,它的血管生成能力是非常强的。左手边是视网膜母血管细胞瘤,右边是肾癌,通过影像学看到血管生成的情况非常严重。原因是患者生成的血红细胞太多了,可以看到在血球容量计中的情况。

VHL蛋白质肯定在氧气感应中是发挥作用的,我刚刚已经讲到了这些肿瘤会生成出红细胞生成素或者EPO,正常的细胞没有得到足够的氧气,肿瘤获得了过多的氧气,会不断的增长。我们在想VHL是不是和氧气感应之间有关系呢?大家可能听到过调节基因,包括GLUT1,是做葡萄糖摄取调节的。从其他研究者这边学到,只有在氧气充足情况下HIF才会降解,在这样的复合体中可以看到,当有氧气的时候HIF会降解,当氧气比较缺乏的时候或者VHL出现突变以后,HIF就会比较多。

VHL蛋白怎么知道到底是有氧气还是没有氧气呢?在2001年我们的团队和皮特团队告诉我们,VHL基因编码蛋白的结合是高度依赖氧气的,有氧气的时候就会出现结合VHL蛋白结合。

最后我们做了一个HIF脯氨酰羟化酶反应,脯氨酰羟化酶会把HIF做一个标记,然后进行消除。氧原子是从周围氧气过来的,可以看到它的亲和度也是非常低的。有很多基因成员,最重要是EglN1,又称PHD2,它是非常重要调节器。

我们用小鼠做实验,把EglN1进行条件性灭活,可以看到小鼠耳朵变大,血管变多,它的血细胞达到80-90%。

这是家族性红细胞增多症和HIF之间的关系,家族性红细胞增多症可能是遗传造成的。在这个模型中,所有EPN都是由肝脏生成的,这个其实并不让人惊讶,因为哺乳动物EPO生成主要来源自肝脏。从胎儿期变成成人以后,EPO的生产会从肝脏转移到肾脏。在这里也是有医学应用,比如至少有2000万美国人有慢性肾衰竭,200-400万美国人是有贫血症,我们问自己到底能不能够把肝脏EPO生成,在成人以后再重新激活呢?我们在实验室敲掉了3个EglN基因,我们把最后三个EglN都消掉了,发现EPO的生产大幅增加,通过基因消除,肝脏EPO生成重新激活了,这是有相应补偿的机制。

EglN1是可以用药的,我提到的一些药企已经研发了相应抑制剂,我跟发波儿静(音译)一起合作,创造了一个相应的抑制剂。

这是透析前,慢性肾衰竭之前对于用口服EglN抑制剂来治疗贫血,几个月以后发现这些患者开始重新自己生成EPO了,重新开始生成自己的红细胞和血红蛋白。

最近我们发表了在中国做的两个三期研究,确实是有一些经济利益。我去北京看了一下,这个药是在北京进行生产的,这个药是在中国第一个批准的,会在日本批准,接下来本月会在美国批准。

我们通过研究VHL综合症患者发现,VHL是肾癌很重要的第一步,但它不是充分条件。会看到从最开始慢慢演进成肾囊肿,最后才变成肿瘤。要过好多年,甚至几十年,囊肿才会变成肿瘤。因为在这个过程中会有其他的基因突变,会把其他基因也涉及进来。

肾癌,VHL还是很是重要吗?20年前,我们发现HIF-2的抑制是PVHL抑制肾脏肿瘤的必须充分条件,我们要搞清楚HIF的角色,我们做了一个比较充分的实验。我们发现,我们引入的HIF-2α是不能够检测到的,这些细胞重新能够形成肿瘤了,如果我们把HIF去除掉,只剩下HIF-2α就没有肿瘤,我们会发现用VHL抑制HIF确实是非常重要的。

这个只是对于HIF-2有特异性,我们在HIF-1中没有看到这样的效果,所以HIF-2才是真正的罪魁祸首。

我们今天早上已经学习到了HIF会做各种各样的调节,20多年前很多药企开始做VEGF血管内皮生长因子抑制剂,这是其中一些药物,好消息是已经有很多药物,坏消息是这些药物不能完全治愈这些患者,它可以抑制一段时间,但是最后癌症还是重新长回来了。

这是第一代HIF-2α抑制剂,很多人说这个蛋白质是不可以用药的,但是Kevin Gardner找到了能够用药的一个靶点。在西南大学,他们对这个靶点做了一个结合,使得它不能够和ARMT以及DNA进行结合。

这是最近被默克收购一家公司,他们也研发了HIF-2α抑制剂,他们用了PT2399化合物,和先导化合物类似的。我们在小鼠做了一个实验发表了这篇文章,非常高兴跟各位报告,这些已经在临床实验阶段中了。这些是参加临床实验的患者,标准保守治疗方法以及标准治疗方法都失败了。可以看到,有很多患者确实在临床实验中获得好处,黑箭头的患者是还在恢复患者,黄色星星患者是有部分或者完全对药物回应,有些患者在临床实验之前受到了很多治疗。

我们也获得VHL其他方面的支持,这些数据并不是官方数据,在社交媒体上可以看到很多患者自己的分享,可能并没有受到过同行评审,但是你可以看到有一些患者分享自己的体验,他们对这个药物的反映是非常好的。

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